Celijačna bolest je hronično oboljenje vrlo kompleksne patogeneze i posledica je neadekvatnog imunskog odgovara na gluten.
Unosom glutena hranom, kod osobe sa celijakijom gluten prolazi barijeru crevne sluznice. U zidu sluznice digestivnog trakta enzim tkivna transglutaminaza tip 2 deamiduje gluten, koji se zatim jako vezuje za antigen prezentujuće ćelije (APC) osoba koje su nosioci HLA DQ2 i/ili DQ8 gena. Ove antigen prezentujuće ćelije ostvaruju aktivaciju specifičnih limfocita, koji produkuju brojne zapaljenjske faktore. Inflamatorni citokini aktiviraju brojne druge ćelije imunog sistema, a krajnji efekat je oštećenje sluznice tankog creva. Ovi specifični limfociti se stalno nalaze u sluznici tankog creva i spremni su da u svakom trenutku odreaguju ukoliko osoba unese gluten. Još uvek je nerazjašnjeno zašto kod nekih osoba imune ćelije prestaju da tolerišu gluten.
Doživotna dijeta bez glutena je i dalje jedina terapijska opcija kod pacijenata sa celijakijom. Striktno sprovoditi dijetu bez glutena je vrlo kompleksno i izazovno, što bitno utiče na kvalitet života obolele osobe i njegove porodice, kako iz socijalnog tako i iz finansijskog aspekta. Zabrinjavajuća je činjenica da čak 40% odraslih osoba sa celijakijom ne postigne histološku remisiju, uprkos ishrani bez glutena.
Iz ovih razloga jasna je potreba za razvojem ciljane terapije, a koja treba da deluje u nekoj od ključnih tačaka u patogenezi bolesti. Sve studije kojima se ispituje efikasnost različitih terapijskih opcija su u nekoj od četiri faza kliničkog ispitivanja.
Postoji pokušaj da se terapijski deluje na nekoliko nivoa:
- Razvoj tolerancije glutena
- Razvoj enzima (glutenaza) koji vrše degradaciju glutena
- Inhibicija tkivne transglutaminaze
- Monoklonska antitela koja targetiraju inflamatorne citokine
- Poboljšanje barijere GIT-a
Razvoj tolerancije glutena
Ova grupa lekova pokušava da nauči ćelije imunog sistema pacijenta da više ne reaguje na gluten. Osobama sa celijakijom se daju mali fragmenti glutena upakovanih tako da promovišu toleranciju. Ukoliko se utvrdi da je efikasna, ova grupa lekova će omogućiti osobama sa celijakijom da jedu gluten bez štetnih posledica.
Razvoj enzima (glutenaza) koji vrše degradaciju glutena
Upotreba glutenaza za prekidanje imunogenog potencijala glutena je atraktivna opcija za pacijente sa celijakijom. Nestabilnost ovih enzima i njihova autodegradacija su izazovi za njihovu terapijsku primenu, ali se aktivno rešavaju. Ipak, glavni izazov za enzimsku terapiju ostaje da obezbedi brzu i potpunu enzimsku digestiju imunogenih glutenskih peptida koji su ugrađeni u složenu matricu hrane. Ovo se mora dogoditi u želucu i proksimalnom tankom crevu pre nego što ovi peptidi stignu do imunološkog sistema sluznice tankog creva.
Najnovije dizajniran enzim endopeptidaza (TAK-062) je ispitivana kod osoba sa celijakijom koje su unosile 1 – 6 g glutena. Analizarina je efikasnost i zaključeno je da je došlo do degradacije 97 – 99% glutena 20 – 65 minuta nakon uzimanja enzima. Ipak, izračunato je da je rezidualna količina glutena bila do 38 mg, što je klinički značajno, jer je 10 mg glutena dovoljno za aktiviranje imunog odgovora. Ovaj rezultat nije obeshrabrio naučnike, i nastavilo se u pravcu unapređivanja efikasnosti ovog enzima.
Inhibicija tkivne transglutaminaze
Inhibicija crevne tkivne transglutaminaze 2 sprečava deamidaciju glutena i sprečava aktivaciju specifičnih limfocita u sluznici. Nakon ispitivanja na animalnim modelima, lek ZED1227 je ušao u II fazu kliničkog ispitivanja. Svakodnevno oralno uzimanje ovog leka tokom 6 nedelja uz dnevni unos glutena od 3 g, smanjio je oštećenje sluznice. Ipak, imao je neželjene reakcije koje su slične gastrointestinalnim simptomima celijačne bolesti, kao što su muka, povraćanje, dijareja i bol u trbuhu. Dodatna ispitivanja su neophodna, ali bitno je istaći da je ovo prvi ispitivani farmakološki pristup u kojem je postignuta zaštita sluznice od glutenom indukovanog oštećenja.
Monoklonska antitela koja targetiraju inflamatorne citokine
IL-15 je značajan pokretač inflamacije u celijačnoj bolesti. Prekomerno stvaranje IL-15 dovodi do aktivacije intraepitelni citotoksičnih CD8+ T limfocita, koji oštećuju enterocite tankog creva.
U kliničkoj studiji pacijentima sa celijakijom je dat unos glutena 2 – 4 g dnevno, a anti-IL-15 monoklonska antitela su aplikovana svake druge nedelje. Pacijenti su imali smanjenje simptoma, naročito dijareje, ali nije došlo do smanjenja oštećenja sluznice tankog creva. Ovaj lek je ušao u II fazu kliničkog ispitivanja.
Poboljšanje crevne barijere
U celijačnoj bolesti, zbog inflamacije je povećana paracelularna permeabilnost. Lek Larozitide ima ulogu u regulaciji veza između enterocita, i smatra se da popravlja funkciju barijere crevne sluznice. Rađeno je više studija, sa oprečnim rezultatima. Iako je utisak da u ovom trenutku ovaj pristup nema izgleda, lek je ušao u III fazu ispitivanja.
Na pomolu je nova era u lečenju celijačne bolesti. Istraživanja u pravcu novih terapijskih modaliteta su vrlo intenzivna. Do razvoja efikasnih i sigurnih terapijskih opcija, dijeta bez glutena ostaje siguran i efikasan terapijski pristup u lečenju celijačne bolesti.
Pripremila: Dr Nataša Dragutinović
Maj 2023. godine